2010年4月7日，我所柴继杰实验室在《nature》杂志发表文章，题为“Crystal structure of the FTO protein reveals basis for its substrate specificity”，文章报导了肥胖相关基因FTO的晶体结构以及其对底物选择性的分子基础。

肥胖对人类健康有着重要的影响。2007年，人们利用全基因扫描技术发现FTO基因（FaT mass and Obesity associated）与肥胖密切相关。含有多态性SNP rs9939609的FTO基因纯合子的人群比不含有此等位基因的人群的平均体重重3KG。随后在不同的国家和民族（包括汉族）的调查都确证了此相关性。小鼠基因敲除实验也表明FTO基因与肥胖密切相关。随着对FTO基因功能研究的深入，生物信息学研究预测FTO基因编码一种依赖二价铁和酮戊二酸的一种双加氧酶，其底物主要是单链核酸上3-甲基化修饰的胸腺嘧啶或尿嘧啶。但是对其底物特异性性选择的分子机理还不清楚。

柴继杰实验室表达了人源FTO基因的蛋白，顺利获得不同片段克隆与结晶条件的筛选，最终，利用NOG（一种α-酮戊二酸类似物，能与FTO结合但是酶反应不能进行）替代α-酮戊二酸取得了FTO蛋白与3-甲基化胸腺嘧啶核苷复合物的晶体结构。对结构的分析发现FTO基因N末端具有典型的依赖二价铁和酮戊二酸的一种双加氧酶特征外，结合生化实验，也揭示了FTO基因所独有的三点重要信息：第一， 由α-螺旋构成的C末端未知结构域对稳定N末端催化核心结构域具有重要作用。第二，FTO顺利获得一个独有的长loop来达到选择单链修饰DNA或单链修饰RNA活性的结构基础。就我们现在所分析，FTO选择单双链的机理，是一种以前没有发现过的全新机理。第三，R96与3-meT的O2形成的氢键和Glu234主链的氨基N原子和3-meT的O4形成的氢键是FTO蛋白特异性识别3-甲基化修饰的U和T的主要结构基础。另外，结构与生化实验显示FTO对3-甲基化修饰的U比T活性更强，提示在体内的生理条件下，甲基化的单链RNA可能是FTO的生理底物。

我们的结果也对FTO体内的功能方式有提示意义。因为体内甲基化的T很少。而3-甲基化修饰的U存在于核糖体等RNA中，结合其主要结合单链核酸的特性，提示FTO在体内可能顺利获得影响修饰的核糖体的稳定性等来影响脂肪代谢，从而引起肥胖。我们复合物的结构也为设计顺利获得干扰FTO的酶活性的小分子抑制剂给予了基础。

我所博士后韩志富与博士生牛天慧（中国农业大学生物学院）为本文的共同第一作者，其他作者还有我所博士生程伟，技术员赵明彦，王金静，冯宜。郑州大学化学系的常俊标博士，王强博士。北京科学生命购宝钱包 与天津大学药物科学与技术学院的雷晓光博士。柴继杰博士为文章的通讯作者。此项研究由科技部863计划、973计划，国家杰出青年科学基金和北京市科委资助，在北京科学生命购宝钱包 完成。