2014年12月1日，我所叶克穷实验室在《Genes & Development》发表题为“Structural basis of X chromosome DNA recognition by the MSL2 CXC domain during Drosophila dosage compensation”的研究论文，阐释在果蝇的剂量补偿过程中蛋白质MSL2识别X染色体DNA的结构机制。

在多数动物中，雄性（XY）与雌性（XX）所含的X性染色体的数量不同，这样X染色体上的基因在不同性别中将出现不一致的表达水平，从而造成严重的后果，因此生物需要顺利获得剂量补偿使得X染色体基因的表达水平在不同性别中达到平衡。剂量补偿的实现机制在不同生物有很大的差别，比如哺乳动物会让雌性两条X染色体中的一条失去转录活性，而果蝇会让雄性的单条X染色体的转录水平提高一倍。

在果蝇中，剂量补偿是顺利获得MSL（Male-specific lethal）复合物实现的，它只在雄性中存在，特异地定位在X染色体上，并顺利获得乙酰化组蛋白H4 K14激活转录水平。MSL复合物如何特异的识别X染色体是理解剂量补偿机制的一个重要问题。现在普遍认为，MSL复合物第一时间结合在X染色体上大约150个高亲和位点，然后扩散至周围转录活跃的基因。以往还发现一种称为MRE（MSL recognition element）的DNA序列对初期招募MSL复合物非常重要，但它如何被识别仍不清楚。

MSL复合物中的MSL2蛋白对于最初结合高亲和位点是必须的。MSL2含有一个富含半胱氨酸、结合DNA的CXC结构域。叶克穷实验室之前用核磁共振方法解析了CXC结构域的结构，发现它包含一个特殊的Zn3Cys9金属簇，和组蛋白甲基化酶的pre-SET结构域的结构非常相似（PLoS ONE, 2012）。

在最新的研究中，叶克穷实验室发现MSL2 CXC结构域能特异的识别MRE序列，并利用Ｘ光晶体学解析了CXC结构域结合特异和非特异DNA的复合物结构。在结构中，CXC结构域约覆盖６个碱基对的DNA区域，但主要和其中一条DNA链结合。在结合特异MRE序列时，CXC结构域543位的精氨酸伸到DNA的小沟，识别相邻的两个碱基，这构成了结构中唯一的直接识别DNA序列的相互作用。这种顺利获得DNA的小沟识别序列的方式很特殊，其它DNA结合结构域一般顺利获得大沟识别DNA的序列。另外，MRE序列的中心区域能协同的结合两个CXC结构域，这可能是高亲和MRE序列的重要特征。当结合非特异序列时，CXC结构域结合DNA的方式发生了显著的变化：543位精氨酸的侧链变成活动的，不再识别DNA序列，另外协同结合也消失了。CXC结构域有可能利用这种非协同、非特异的结合方式寻找MRE位点。体内突变实验结果还显示，MSL2失去DNA结合能力后，就无法结合到MRE区域和Ｘ染色体。总之，这个研究揭示了CXC结构域结合DNA的多种模式，它们可能在MSL复合物定位在Ｘ染色体的不同阶段发挥作用。

我所博士生郑三多为本文的第一作者。Raffaella Villa在Peter Becker博士的德国慕尼黑大学实验室完成了体内的突变实验。论文其他作者还包括我所学生王佳、青岛生物能源和过程购宝钱包 的冯银刚博士和生物物理所的王金凤博士。叶克穷博士为本文通讯作者。