2012年10月8日，我所罗敏敏实验室在《Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America》杂志上在线发表题为“Natriuretic peptides block synaptic transmission by activating phosphodiesterase 2A and reducing presynaptic PKA activity”的文章。该文阐明了迄今为止最完整的心脏多肽激素心房利钠肽抑制突触前神经递质传递的信号通路。

内侧缰核到脚间核的投射是脑内主要的乙酰胆碱能通路。从解剖学的角度来说，这条通路是连接前脑边缘系统和中脑调节系统的纽带。从行为学的角度来说，该通路与睡眠，压力，痛以及尼古丁上瘾等行为都有着联系。在以前的研究中罗敏敏实验室首次报道了内侧缰核胆碱能神经元可以同时释放谷氨酸和乙酰胆碱两种经典的神经递质，而且这两种神经递质引起的突触后神经元反应是不同的。在本研究中，我们利用光遗传学刺激和电生理记录相结合的方法发现心脏多肽激素心房利钠肽能阻断内侧缰核神经元释放谷氨酸。药理学的分析表明这种阻断作用是磷酸二酯酶2A介导的，而和环磷酸鸟苷激活的蛋白激酶G或是环磷酸鸟苷敏感的CNG通道都没有关系。另外，往脚间核处注入心房利钠肽可以增强“压力诱导的镇痛”作用，这种增强效应可以被磷酸二酯酶2A的抑制剂所消除。磷酸二酯酶2A在内侧缰核神经元的轴突末梢高表达，其受到环磷酸鸟苷激活后，可以降解本底水平的环磷酸腺苷。特异性的激活蛋白激酶A可以完全反转心房利钠肽对谷氨酸释放的抑制作用。这些结果说明了心房利钠肽在脑内具有很强的突触前抑制作用，同时磷酸二酯酶2A可以顺利获得负调控环磷酸鸟苷和环磷酸腺苷这两条相关联的信号通路来调节神经递质释放从而在生理学和行为学方面起到重要作用。

利钠肽及其受体在脑内广泛的表达，但它们的生理学功能及其传导通路研究得却不是很清楚。我们的工作阐明了迄今为止最完整的心房利钠肽抑制突触前神经递质传递的信号通路。在传统观念里，环磷酸鸟苷对突触传递的调节主要是由蛋白激酶G介导的。但是无论是我们电生理的数据还是生化数据都表明磷酸二酯酶2A介导了心房利钠肽的突触前抑制作用。因此这项工作首次揭示了脑内环磷酸鸟苷信号与环磷酸腺苷通路的联系。也验证了中枢神经系统与外周心血管系统在某些调控方式中的共同性。另外，多年的研究表明蛋白激酶A对于突触传递是很重要的。我们的实验从电生理的角度为这一观点给出了最直接有力的证据。

本文的第一作者为我所和北京协和医学院联合培养的博士研究生胡飞。论文的其他作者还有本所的博士研究生任婧、张举恩及毕设学生钟炜欣。本文通讯作者为罗敏敏博士。此项研究由科技部973及863计划资助，在北京科学生命购宝钱包 完成。